卵巢癌患者遗传检测策略

ESMO披露的Ⅲ期诊断试验PAOLA-1深入研究的资料不仅证实了PARP胺（PARP inhibitor，PARPi）玛拉博拉联合贝伐珠肌肉注射的方案可用以丙型肝炎病症梯队维持化疗，两个预先指定的亚组分析方法有[分别基于BRCAm长时间和互补分拆局限性（homologous recombination deficiency，HRD）长时间]的无症状结果将一个稍许陌生的用法 “HRD”带进大家的非议之内。为此，我们将通过阐明PARPi的抑制剂主导作用机理，看BRCA基因序列与HRD的建立联系。建构最新的诊断生物信息学HRD涉及检查的具体应用和诊断价值。程玺 客座教授，武汉大学附属医院小儿眼科 客座教授，上海解毒学才会小儿分才会理事，上海市医师学才会小儿学医师分才会理事 ，上海市医学才会小儿大学本科理事才会菁英理事，上海市医学才会涉外医疗保健深入学才会菁英理事，国际间小儿学才会（IGCS）才会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等新闻周刊审稿研究员。1. 从BRCA1/2基因序列话说到PARPi的主导作用机理PARP是大修DNA丝氨酸烧伤的关键因素酶，当PARP胺选择性抑制PARP酶介导的DNA丝氨酸烧伤大修捷径时，未能大修的DNA丝氨酸烧伤在DNA激活时将转换成为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常贫乏两个捷径开展大修，1）互补分拆（homologous recombination，HR）捷径；2）非互补侧边大修捷径。相较于后者，HR捷径由于用作的是姐妹突变上对应的未能烧伤序列作为COM开展精准激活，从而是一个高保真的大修捷径，DSBs可以高效准确地得到大修。位于17号突变的BRCA1基因序列和13号突变的BRCA2基因序列，它们字节的BRCA是HR捷径中都的关键因素细胞之一，BRCA细胞功能的缺失才会随之而来HR捷径很难显现出来异常运行，其中都BRCA1/2甲基化则是引起BRCA细胞功能缺失从而随之而来HR捷径功能受损的常见原因。BRCA1/2甲基化的肝细胞才会启用非互补侧边大修系统，这一捷径是肝细胞接踵而来适时时采用的应急紧急措施，用作非互补DNA迅速地将DSBs大修，从而阻扰进一步的人身。这种极端的方式，由于采用非互补DNA大修，随之而来大量的基因序列大修缺失，损失惨重很难得到精确大修，缺失不断地积攒，再一随之而来肝细胞死亡。PARPi可通过这种协同致死主导作用对BRCA基因序列局限性的丙型肝炎病症发挥高效的解毒主导作用，我们将这样的主导作用机制称之为“协同致死”。PARPi在BRCA1/2甲基化病症中都的在多项深入研究中都被证实。其中都引起最大轩然大波的是SOLO1深入研究，这是第一项评价PARPi（玛拉博拉）用以可携带BRCA1/2甲基化的晚期丙型肝炎含铝化疗后梯队维持化疗的随机、结果表明、抗抑郁药印证的国际间多中都心的大型Ⅲ期诊断深入研究，其中都BRCA1/2甲基化作为深入研究入组的标准之一极为重要了精确挑选出病症的主导作用。共收391可有晚期丙型肝炎、睾丸癌和临床表现腹膜癌病症按照2∶1的比可有分别放弃玛拉博拉和抗抑郁药的化疗。放弃化疗3人口为人玛拉博拉组中都仍有60%的病症未能牵涉到疾病进展，抗抑郁药组中都的比可有为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中都位随访41个同月时，玛拉博拉组仍有少于一半的病症未能复发，涉及分析方法有生物信息学中都位无进展生存期（PFS）相比之下抗抑郁药组延长36个同月。2.从BRCA基因序列到HRD的跨越早在1990s就发掘出BRCA与增生乳腺癌和丙型肝炎的家族发病风险涉及，最后的10多年的深入研究造就定下了BRCA在肝细胞内操作过程中都对于维护突变的构造和耐用性的重要主导作用。起初我们用HRD来描述具有BRCA1/2基因序列甲基化的病症平庸借助于的很难通过精确的HR通道来大修DSBs的长时间。然而随着深入研究的深入我们发掘出HR通道中都其他基因序列的甲基化、表观遗传学的改变乃至一些现在很难确认的机理某种程度才会随之而来HRD，实际上HRD的肝细胞将很难显现出来异常大修DNA的烧伤，再一平庸为基因序列组构造和总数的不牢固。2019年在ESMO大才会上公布的Ⅲ期诊断试验PAOLA-1的深入研究结果显示，梯队选用贝伐珠肌肉注射开展维持化疗加用玛拉博拉将不同寻常有所改善晚期丙型肝炎病症（ITT年轻人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组分析方法有显示在组织BRCA甲基化（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD无症状（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组中都较之于贝伐珠肌肉注射单药维持化疗，贝伐珠肌肉注射联合玛拉博拉组的年轻人PFS获益更引人注意。此外，年轻人资料的分析方法有显示在806名受试者中都HRD无症状（PALOLA-1用作的是 Myriad美国公司的基因序列瘢痕检查试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42认为是HRD无症状）的病症有387可有（分之二总年轻人48%），其中都组织BRCA1/2为甲基化（tBRCAm）的病症有235可有（分之二总年轻人29%），HRD无症状的非组织BRCA1/2甲基化（non-tBRCAm）的病症有152可有（分之二总年轻人19%）。即通过检查HRD随之而来的基因序列不耐用性可有效生物信息学额外至少20%的病症，从PARPi中都不同寻常获益的病症可从20%的BRCAm年轻人到50%的HRD年轻人。同期披露的另一项Ⅲ期随机、结果表明、抗抑郁药印证诊断试验PRIMA的深入研究结果某种程度纳入了针对HRD亚组的分析方法有。通过Myraid美国公司的My Choice HRD test推论病症实际上HRD的丙型肝炎年轻人中都，可携带BRCA1/2甲基化的病症放弃尼拉博拉的中都位PFS为22.1个同月，用作抗抑郁药的年轻人中都位PFS为10.9个同月（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未能牵涉到甲基化的HRD病症放弃尼拉博拉化疗的PFS为19.6个同月，抗抑郁药组为8.2个同月（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1年轻人分析方法有结果并不相同，PRIMA深入研究再一入组的733可有病症收373可有（50.9%）病症实际上HRD。3. 评估互补分拆大修局限性的生物标记物BRCA1/2基因序列的甲基化以及病症对铝类抑制剂的引人注意性可成功生物信息学PARPi化疗引人注意的年轻人。此外，还可分析方法有HR通道中都涉及基因序列的甲基化构建生物信息学PARPi的目的。2019年ASCO上披露的Ⅱ期诊断试验TOPARP-B的深入研究资料提示HR通道中都除BRCA1/2大部份，几个关键因素基因序列如ATM、CDK12和PALB2某种程度可不同持续性生物信息学转移性去势抵抗型癌（mCRPC）病症对PARPi的综合。2019年ESMO上公布的Ⅲ期诊断试验PROfound深入研究资料显示可携带BRCA1/2或ATM甲基化的mCRPC病症，PARPi玛拉博拉与恩杂鲁胺或阿比特龙科相比之下，主要深入研究起始站影像学无进展生存期不同寻常有所改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型基因序列甲基化的分析方法有中都，显示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等基因序列都可能与玛拉博拉延长PFS的涉及。有深入研究显示，通过检查互补分拆信号通道中都各涉及基因序列的甲基化，可检查借助于大至少30%的胚系互补分拆基因序列甲基化（HRRm）。上述提到的通过检查上游基因序列甲基化或者观察病症对铝类抑制剂的引人注意度来推论病症是不是实际上HRD大部份，另一种被称之为基因序列瘢痕检查的方法有可用以评估HRD随之而来基因序列不牢固的不堪重负持续性来生物信息学病症对PARPi的。基因序列瘢痕检查主要包括三种方法有学：微阵列尤其基因序列组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单碱基多态性的化学合成分析方法有，以及基于甲基化特性的化学合成分析方法有（mutational signatures）。现在应用以诊断深入研究的两种基因序列瘢痕检查试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）以外为通过基于单碱基多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的化学合成分析方法有。Myraid美国公司的myChoice HRD和Foundation美国公司的FoundationFocusCDxBRCALOH以外是通过收算基因序列组中都的突变异常来对基因序列组的不牢固持续性开展评估，差异在于各自的算法。Myraid美国公司的myChoice HRD通过分析方法有突变的3种异常——端粒的突变序列不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大块段迁移（large-scale transition，LST），收算LOH、TAI、LST三个指标在试样中都借助于现的总数，≥42分定义为HRD无症状。Foundation美国公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过分析方法有突变杂合性丢失分之二整个基因序列组的比可有，≥16% LOH 定义为HRD无症状。需要指借助于的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的基因序列瘢痕收算结果以外才会建构BRCA1/2基因序列的甲基化长时间，再一给借助于针对HRD长时间的评估。另外我们才才会非议到即便用作基因序列瘢痕检查来评估基因序列组的长时间也并非很难完全生物信息学病症对于PARPi的引人注意性。有关BRCA1/2的回复甲基化或者二次甲基化则重申了试样的可操作性对于指导生物信息学抑制剂的重要意义。有深入研究刊文所有牵涉到铝耐药丙型肝炎病症有接近一半的比可有是由于在放弃铝类抑制剂化疗的操作过程中都借助于现了BRCA功能的恢复。因此对首次波形的组织开展基因序列瘢痕检查的结果很难代表意味着病症体内的长时间。4. 回顾通过BRCA1/2基因序列的甲基化或推论病症对于铝类抑制剂引人注意来生物信息学PARPi的依旧是现在诊断上最为行之有效的手段。我们也才才会倚重最新诊断深入研究资料的举可有来说，通过HRR甲基化检查和基因序列瘢痕检查来化学反应HRD长时间可有效生物信息学丙型肝炎病症用作PARPi的。现在国际间间尚无经验证可有效生物信息学PARPi的基因序列瘢痕检查试剂盒，但是相应的产品线悄悄紧锣密鼓地开发中都，有基于SNP开展化学合成分析方法有来构建对HRD的评估，也有尝试通过以甲基化特性的化学合成分析方法有为突破口。才才会指借助于无论用作何种方法有学来构建HRD检查，再一必然才会经历严格设收的回顾性和/或前瞻性诊断深入研究的验证。在到时资料的未归都，我们并非只能当作理应，探索诸如HRRm对于生物信息学PARPi的主导作用某种程度才会有助于我们更好地解读HRD与PARPi的关系。